【血脂速遞】BERSON研究開啟心血管疾病防治新途徑 ——依洛尤單抗對(duì)糖尿病合并高脂血癥患者的療效及安全性研究
編者按：憑借可調(diào)節(jié)心血管疾病主要風(fēng)險(xiǎn)因子——ldl-c水平，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（pcsk9）抑制劑自問世至今被譽(yù)為是繼他汀類藥物之后降脂領(lǐng)域的重大進(jìn)步。 berson研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入他汀治療后血脂水平依然不達(dá)標(biāo)的糖尿病合并高脂血癥患者，旨在評(píng)估其使用依洛尤單抗的療效和安全性，研究結(jié)果近期發(fā)表于《糖尿病，肥胖與代謝雜志》（diabetes, obesity and metabolism）。
2018年新型pcsk9抑制劑依洛尤單抗（evolocumab）在中國獲批上市，為中國的血脂管理提供了有利武器。近期發(fā)表在《糖尿病，肥胖與代謝雜志》（diabetes, obesity and metabolism）的一項(xiàng)依洛尤單抗對(duì)接受他汀治療的糖尿病合并高脂血癥患者的療效和安全性的隨機(jī)研究開啟了依洛尤單抗在2型糖尿病（t2dm）人群中的降脂和心血管保護(hù)新途徑，為pcsk9抑制劑的臨床應(yīng)用提供了新的參考[1]。
聚焦t2dm，pcsk9抑制劑保護(hù)心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群
當(dāng)前，中國是世界上t2dm發(fā)病率最高的國家。與無糖尿病的人群相比，t2dm患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。低密度脂蛋白膽固醇（ldl-c）與t2dm患者的心血管事件緊密相關(guān)[2,3]。他汀類藥物是降低ldl-c和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的一線用藥[4-10]。研究顯示，ldl-c每降低1 mmol/l，主要心血管事件發(fā)生率下降21%，這一效果獨(dú)立于糖尿病[11]。然而，對(duì)于無法使用他汀或他汀治療ldl-c仍未達(dá)標(biāo)的患者，則需要使用其他的降脂治療方案。fourier研究發(fā)現(xiàn)，pcsk9抑制劑依洛尤單抗可降低伴或不伴糖尿病人群主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。
依洛尤單抗對(duì)t2dm患者的療效如何？berson評(píng)估了依洛尤單抗在接受阿托伐他汀治療的糖尿病合并高脂血癥患者中降低ldl-c和改善其他血脂水平的有效性和安全性。本研究入選了基線血糖控制不佳的患者，其中約50%的受試者來自中國。
berson研究驗(yàn)證依洛尤單抗在t2dm患者中的療效和安全性
berson是一項(xiàng)為期12周，全球多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、iii期研究。旨在在t2dm合并高脂血癥患者中評(píng)價(jià)每2周（q2w）或每月（qm）皮下注射依洛尤單抗聯(lián)合口服阿托伐他汀20 mg qd對(duì)ldl-c的療效。研究入選的患者為：18~80歲，t2dm治療≥6個(gè)月，糖化血紅蛋白a1c（hba1c）≤10%，空腹甘油三酯≤4.5 mmol/l（≤400 mg/dl）。篩選時(shí)，接受他汀類藥物治療的患者，ldl-c≥2.6 mmol/l（≥100 mg/dl），未接受他汀者ldl-c≥3.4 mmol/l（≥130 mg/dl）。ldl-c篩查前至少4周的降脂治療狀態(tài)保持不變。可見，berson研究特異性地針對(duì)t2dm患者，驗(yàn)證依洛尤單抗在此類患者中的療效和安全性。
療效顯著，依洛尤單抗治療12周可明顯降低ldl-c
本研究于2016年4月14日至2017年12月6日進(jìn)行。篩選2494例患者，共986患者接受隨機(jī)分組（圖1)。兩組患者的基線特征達(dá)到平衡。患者平均年齡61.3歲，女性占57.3%。約半數(shù)（49.9%）為亞洲患者，其中45.9%來自中國。組間基線血脂水平基本一致，平均血清ldl-c濃度為2.4 mmol/l?；€時(shí)依洛尤單抗與安慰劑組的平均hba1c、空腹血清葡萄糖和胰島素使用比率分別為7.1% vs. 6.9%，7.4 vs. 7.0 mmol/l，32.1% vs. 28.1%。
圖1. berson研究的篩選流程
結(jié)果顯示，與安慰劑相比，12周時(shí)，依洛尤單抗q2w給藥降低ldl-c 71.8%（95%ci：77.6～65.9，p<0.0001），qm給藥降低ldl-c64.9%（95%ci：70.0~59.9，校正p<0.0001）。10周至12周的ldl-c均值，依洛尤單抗q2w組和qm組較安慰劑組分別降低70.3%和70.0%。依洛尤單抗q2w組和qm組中，分別有88%和90%的患者ldl-c濃度降至1.8 mmol/l（70 mg/dl）以下，90%的q2w組和91%的qm患者10周至12周的ldl-c均值降至1.8 mmol/l（70 mg/dl）（圖2）。
圖2. q2w注射組(a)和qm注射組(b)ldl-c水平從基線至12周的的平均百分比變化
此外，與安慰劑組相比，依洛尤單抗組非hdl-c水平顯著改善（q2w，61.6%，校正p<0.0001；qm，54.2%，校正后p<0.0001），10周至12周非hdl-c均值也顯著降低（q2w，60.9%，校正后p<0.0001；qm，59.4%，校正后p<0.0001；圖3）。并且，依洛尤單抗還顯著改善患者apob 100、甘油三酯、lp(a)和hdl-c水平。
確保安全，依洛尤單抗治療對(duì)t2dm患者安全耐受
依洛尤單抗組（288例，43.8%）和安慰劑組（138例，42.6%）的不良反應(yīng)總體發(fā)生率相似。依洛尤單抗組最常見的不良反應(yīng)是糖尿?。ㄐ掳l(fā)或糖尿病惡化）、上呼吸道感染、鼻咽炎和高血壓。大多數(shù)糖尿病患者不良反意的嚴(yán)重程度較輕，依洛尤單抗組32例（4.9%）患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安慰劑組為11例（3.4%）。無患者因不良事件終止研究或停藥。同時(shí)，研究期間未檢測到與依洛尤單抗結(jié)合或中和抗體存在（表1）。
表1. berson研究期間不良事件發(fā)生情況匯總表
berson研究所帶來的啟示
berson研究是迄今最大規(guī)模的針對(duì)t2dm患者開展的pcsk9抑制劑療效和安全性研究。與安慰劑相比，依洛尤單抗140 mg q2w和420 mg qm治療12周，可顯著降低接受中等強(qiáng)度阿托伐他汀治療的t2dm患者的ldl-c、非hdl-c和apob 100的水平。這一結(jié)果與既往的多項(xiàng)研究結(jié)果一致，也補(bǔ)充了fourier研究以及其他3期研究中糖尿病患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。并且，患者在獲得ldl-c及其他脂代謝指標(biāo)改善的同時(shí)不良事件并未顯著增加。pcsk9抑制劑作為繼他汀之后降低ldl-c最有效的藥物之一正煥發(fā)著巨大的活力。作為首個(gè)在中國獲批、可用于降低已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病***患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的pcsk9抑制劑，依洛尤單抗正不斷積累更多的療效和安全性證據(jù)。隨著其針對(duì)中國人群、針對(duì)不同患者群的臨床研究和治療應(yīng)用的開展，依洛尤單抗的療效勢必得到進(jìn)一步夯實(shí)，必將有利于中國血脂管理的改善。
參考文獻(xiàn)
1. lorenzatti aj et al. diabetes obes metab. 2019 mar 9. doi: 10.1111/dom.13700. [epub ahead of print]
2. emerging risk factors collaboration.jama. 2009;302(18):1993-2000.
3. stamler j et al. diabetes care. 1993;16(2):434-444.
4. american diabetes a. 9. diabetes care. 2018;41(suppl 1):s86-s104.
5. fox cs et al. circulation.2015;132(8):691-718.
6. colhoun hm et al. lancet. 2004;364(9435):685-696.
7. shepherd j et al. diabetes care. 2006;29(6):1220-1226.
8. american diabetes a. 8.diabetes care. 2018;41(suppl 1):s73-s85.
9. garber aj et al. endocr pract. 2018;24(1):91-120.
10. stone nj et al. circulation. 2014;129(25 suppl 2):s1-45.
11. cholesterol treatment trialists c. lancet.2008;371(9607):117-125
12. sabatine ms et al. lancet diabetes endocrinol. 2017;5(12):941-950.
專家簡介
李繼福，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，心內(nèi)科副主任，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、山東醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)委員、山東醫(yī)學(xué)會(huì)介入心血管病專業(yè)委員會(huì)副主任委員。
主要從事心血管病的介入診斷治療基礎(chǔ)與臨床研究，率先在省內(nèi)開展冠心病、先心病、風(fēng)心病及肥厚型心肌病介入診療技術(shù)，先后在國內(nèi)核心期刊發(fā)表論文10余篇，先后取得省廳級(jí)科技成果5項(xiàng)。
（來源：《國際循環(huán)》編輯部）
版
權(quán)
聲
明
版權(quán)屬《國際循環(huán)》所有。歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享。其他任何媒體、網(wǎng)站如需轉(zhuǎn)載或引用本網(wǎng)版權(quán)所有之內(nèi)容須在醒目位置處注明“轉(zhuǎn)自《國際循環(huán)》”
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依洛尤單抗對(duì)t2dm患者的療效如何？berson評(píng)估了依洛尤單抗在接受阿托伐他汀治療的糖尿病合并高脂血癥患者中降低ldl-c和改善其他血脂水平的有效性和安全性。本研究入選了基線血糖控制不佳的患者，其中約50%的受試者來自中國。
berson研究驗(yàn)證依洛尤單抗在t2dm患者中的療效和安全性
berson是一項(xiàng)為期12周，全球多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、iii期研究。旨在在t2dm合并高脂血癥患者中評(píng)價(jià)每2周（q2w）或每月（qm）皮下注射依洛尤單抗聯(lián)合口服阿托伐他汀20 mg qd對(duì)ldl-c的療效。研究入選的患者為：18~80歲，t2dm治療≥6個(gè)月，糖化血紅蛋白a1c（hba1c）≤10%，空腹甘油三酯≤4.5 mmol/l（≤400 mg/dl）。篩選時(shí)，接受他汀類藥物治療的患者，ldl-c≥2.6 mmol/l（≥100 mg/dl），未接受他汀者ldl-c≥3.4 mmol/l（≥130 mg/dl）。ldl-c篩查前至少4周的降脂治療狀態(tài)保持不變。可見，berson研究特異性地針對(duì)t2dm患者，驗(yàn)證依洛尤單抗在此類患者中的療效和安全性。
療效顯著，依洛尤單抗治療12周可明顯降低ldl-c
本研究于2016年4月14日至2017年12月6日進(jìn)行。篩選2494例患者，共986患者接受隨機(jī)分組（圖1)。兩組患者的基線特征達(dá)到平衡。患者平均年齡61.3歲，女性占57.3%。約半數(shù)（49.9%）為亞洲患者，其中45.9%來自中國。組間基線血脂水平基本一致，平均血清ldl-c濃度為2.4 mmol/l?；€時(shí)依洛尤單抗與安慰劑組的平均hba1c、空腹血清葡萄糖和胰島素使用比率分別為7.1% vs. 6.9%，7.4 vs. 7.0 mmol/l，32.1% vs. 28.1%。
圖1. berson研究的篩選流程
結(jié)果顯示，與安慰劑相比，12周時(shí)，依洛尤單抗q2w給藥降低ldl-c 71.8%（95%ci：77.6～65.9，p<0.0001），qm給藥降低ldl-c64.9%（95%ci：70.0~59.9，校正p<0.0001）。10周至12周的ldl-c均值，依洛尤單抗q2w組和qm組較安慰劑組分別降低70.3%和70.0%。依洛尤單抗q2w組和qm組中，分別有88%和90%的患者ldl-c濃度降至1.8 mmol/l（70 mg/dl）以下，90%的q2w組和91%的qm患者10周至12周的ldl-c均值降至1.8 mmol/l（70 mg/dl）（圖2）。
圖2. q2w注射組(a)和qm注射組(b)ldl-c水平從基線至12周的的平均百分比變化
此外，與安慰劑組相比，依洛尤單抗組非hdl-c水平顯著改善（q2w，61.6%，校正p<0.0001；qm，54.2%，校正后p<0.0001），10周至12周非hdl-c均值也顯著降低（q2w，60.9%，校正后p<0.0001；qm，59.4%，校正后p<0.0001；圖3）。并且，依洛尤單抗還顯著改善患者apob 100、甘油三酯、lp(a)和hdl-c水平。
確保安全，依洛尤單抗治療對(duì)t2dm患者安全耐受
依洛尤單抗組（288例，43.8%）和安慰劑組（138例，42.6%）的不良反應(yīng)總體發(fā)生率相似。依洛尤單抗組最常見的不良反應(yīng)是糖尿?。ㄐ掳l(fā)或糖尿病惡化）、上呼吸道感染、鼻咽炎和高血壓。大多數(shù)糖尿病患者不良反意的嚴(yán)重程度較輕，依洛尤單抗組32例（4.9%）患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安慰劑組為11例（3.4%）。無患者因不良事件終止研究或停藥。同時(shí)，研究期間未檢測到與依洛尤單抗結(jié)合或中和抗體存在（表1）。
表1. berson研究期間不良事件發(fā)生情況匯總表
berson研究所帶來的啟示
berson研究是迄今最大規(guī)模的針對(duì)t2dm患者開展的pcsk9抑制劑療效和安全性研究。與安慰劑相比，依洛尤單抗140 mg q2w和420 mg qm治療12周，可顯著降低接受中等強(qiáng)度阿托伐他汀治療的t2dm患者的ldl-c、非hdl-c和apob 100的水平。這一結(jié)果與既往的多項(xiàng)研究結(jié)果一致，也補(bǔ)充了fourier研究以及其他3期研究中糖尿病患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。并且，患者在獲得ldl-c及其他脂代謝指標(biāo)改善的同時(shí)不良事件并未顯著增加。pcsk9抑制劑作為繼他汀之后降低ldl-c最有效的藥物之一正煥發(fā)著巨大的活力。作為首個(gè)在中國獲批、可用于降低已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病***患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的pcsk9抑制劑，依洛尤單抗正不斷積累更多的療效和安全性證據(jù)。隨著其針對(duì)中國人群、針對(duì)不同患者群的臨床研究和治療應(yīng)用的開展，依洛尤單抗的療效勢必得到進(jìn)一步夯實(shí)，必將有利于中國血脂管理的改善。
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1. lorenzatti aj et al. diabetes obes metab. 2019 mar 9. doi: 10.1111/dom.13700. [epub ahead of print]
2. emerging risk factors collaboration.jama. 2009;302(18):1993-2000.
3. stamler j et al. diabetes care. 1993;16(2):434-444.
4. american diabetes a. 9. diabetes care. 2018;41(suppl 1):s86-s104.
5. fox cs et al. circulation.2015;132(8):691-718.
6. colhoun hm et al. lancet. 2004;364(9435):685-696.
7. shepherd j et al. diabetes care. 2006;29(6):1220-1226.
8. american diabetes a. 8.diabetes care. 2018;41(suppl 1):s73-s85.
9. garber aj et al. endocr pract. 2018;24(1):91-120.
10. stone nj et al. circulation. 2014;129(25 suppl 2):s1-45.
11. cholesterol treatment trialists c. lancet.2008;371(9607):117-125
12. sabatine ms et al. lancet diabetes endocrinol. 2017;5(12):941-950.
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李繼福，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，心內(nèi)科副主任，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、山東醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)委員、山東醫(yī)學(xué)會(huì)介入心血管病專業(yè)委員會(huì)副主任委員。
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（來源：《國際循環(huán)》編輯部）
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